藥物穩(wěn)定性對(duì)藥物具有重要作用，那么，什么是藥物穩(wěn)定性？穩(wěn)定研究的方法又是什么呢？接下讓合測(cè)實(shí)業(yè)為您一一道來，指導(dǎo)您的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)。 

一、穩(wěn)定性研究的方法

1.高溫試驗(yàn)

供試品開口置適宜的潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

2.高濕試驗(yàn)

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃分別于相對(duì)濕度75%±5%及90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇氯化鈉飽和溶液(15.5-60℃，相對(duì)濕度75%±1%)或硝酸鉀飽和溶液(25℃，RH92.5%)。

3.光照試驗(yàn)

供試品開口置在光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天(總照度量為120萬Lxh)，在第5天和第10天取樣檢測(cè)，有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射。

二、穩(wěn)定性試驗(yàn)常見問題若干

Q1:原料藥穩(wěn)定性測(cè)定粒徑的意義？

答：穩(wěn)定性測(cè)粒徑一般是在 IND 階段，是要對(duì)制劑工藝的確定或優(yōu)化起指導(dǎo)作用。

Q2:穩(wěn)定性微生物考察點(diǎn)怎么設(shè)計(jì)？

答：微生物檢測(cè)的頻率是一年一次。0點(diǎn)，12月，24月，36月。對(duì)于加速試驗(yàn)，在最后一個(gè)點(diǎn)（6月）也要測(cè)試的。

Q3:穩(wěn)定性樣品取出后必須多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)檢測(cè)完成？

答：多長(zhǎng)時(shí)間完成法規(guī)里并沒有明確的規(guī)定。常規(guī)六個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性點(diǎn)15天測(cè)試完畢，六個(gè)月以后的穩(wěn)定性點(diǎn)一個(gè)月內(nèi)完成。這里指日歷日，非工作日。

Q4:穩(wěn)定性箱每次短信報(bào)警時(shí)，需要記錄變化前后的溫濕度，并說明原因嗎？如果半夜報(bào)警，怎么辦？

答：如果可以的話，穩(wěn)定性箱的管理最好是自動(dòng)監(jiān)控系統(tǒng)，這樣不管什么時(shí)候的數(shù)據(jù)都是有的，即使是半夜報(bào)警。如果能接到電話，那認(rèn)為應(yīng)該是有自動(dòng)系統(tǒng)的。這樣需要把相應(yīng)時(shí)間段的溫濕度記錄打印出來，并標(biāo)明異常。一般異常會(huì)維持一段時(shí)間，這個(gè)時(shí)候要找出原因，并在記錄中說明。如果只是某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的異常，也需要標(biāo)注，但不用處理，這個(gè)時(shí)候可能是某個(gè)變動(dòng)引起來的。短時(shí)變動(dòng)對(duì)樣品是沒有影響的。

Q5:原研說明書很多時(shí)候會(huì)注明30℃以下保存，是不是自制品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性需要做30℃的，不能做25℃的？

答：原研長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件的選擇是取決于產(chǎn)品要在哪里上市，符合哪個(gè)氣候帶。如ICH Q1F中氣候帶Zone IVa的長(zhǎng)期條件就是30℃-65℃條件的，那標(biāo)簽應(yīng)是30℃。但要在中國使用，如果打算儲(chǔ)存在室溫，那長(zhǎng)期就是25℃-60℃的條件。

Q6:如果在穩(wěn)定性考察期間，穩(wěn)定性箱需要進(jìn)行周期 PQ，空載校驗(yàn)的時(shí)候需要把里面的樣品進(jìn)行轉(zhuǎn)移，這種情況下是否需要就轉(zhuǎn)移這個(gè)步驟對(duì)樣品產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估？

答：樣品轉(zhuǎn)移出來需要寫變更控制，因此要進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的內(nèi)容包含在變更控制報(bào)告里。

Q7:做API的穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)經(jīng)常會(huì)參考IF文件中的條件，加速40℃和長(zhǎng)期25℃，質(zhì)量沒有變化，那么標(biāo)準(zhǔn)中貯藏條件可以訂室溫保存嗎？

答：可以定室溫保存。

Q8:如果轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)同樣存儲(chǔ)條件的穩(wěn)定性箱，轉(zhuǎn)移這個(gè)過程時(shí)間較短，是否可以評(píng)估該間歇的時(shí)間不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響？這個(gè)時(shí)間的度該怎么把握呢？

答：是可以評(píng)估的，一般24小時(shí)內(nèi)的偏離是不會(huì)對(duì)樣品有影響的。ICH里面有提到過這一點(diǎn)。這也是做影響因素實(shí)驗(yàn)的目的，就是看短時(shí)超出范圍對(duì)樣品的影響。不過還是要確保轉(zhuǎn)移盡快完成，時(shí)間越短，越不會(huì)被質(zhì)疑。

Q9:在進(jìn)行穩(wěn)定性考察的時(shí)候，一般按照市售包裝進(jìn)行留樣，如果是一板一盒，受限于穩(wěn)定性箱的空間，那么是否可以放兩板一盒？

答：不可以。兩板一盒就不是市售包裝。如果將來要用留樣的樣品進(jìn)行檢測(cè)，包裝不一樣， 就不好評(píng)估結(jié)果。

Q10:原料藥用設(shè)定的包裝包好后，為取樣方便，將同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品放到紙板桶中進(jìn)行穩(wěn)定性考察，這個(gè)紙板桶允許使用嗎？

答：可以放在紙板桶中。

Q11:空載溫度分布驗(yàn)證是否第一次做就可以，周期性驗(yàn)證時(shí)只要做負(fù)載？

答：只需要做負(fù)載。

Q12:如果穩(wěn)定性考察期恒溫恒濕箱出現(xiàn)了一天的故障，那么樣品取出的時(shí)間需要往后推遲一天嗎？

答：這種情況下是要寫事件報(bào)告或偏差報(bào)告來評(píng)估這一天的故障對(duì)樣品有多大的影響。如果評(píng)估出來沒有影響，無需往后推遲，正常取樣即可。如果評(píng)估出來有影響或無法評(píng)估， 可以推遲一天。關(guān)鍵是報(bào)告一定要寫。事實(shí)上穩(wěn)定性點(diǎn)的取樣是有一個(gè)窗口的，一般三個(gè)月前（含3個(gè)月）的點(diǎn)提前不超過一天，推遲不超過3天。4個(gè)月之后的點(diǎn)提前和推遲5天都可以接受的，取決于SOP里面怎么定義。這個(gè)不同的公司要求都會(huì)有細(xì)微的差別。

Q13:考察一個(gè)月是按照30天計(jì)算，還是按照一個(gè)月來算，如2月28天該怎么處理？

答：這是個(gè)特殊的情況。我經(jīng)歷過的項(xiàng)目中也碰到過這種情況。為了便于樣品的管理， 我們就以相應(yīng)2月份的日期取樣。比如，8月30日放樣，那2月28日就為6個(gè)月的取樣點(diǎn)。但是我個(gè)人建議在放樣時(shí)考慮這一點(diǎn)，盡量避開前三個(gè)月的取樣點(diǎn)在2月份。3個(gè)月之后的沒有太大影響的（可以參考 14 題）

Q14:一個(gè) OOS 調(diào)查幾個(gè)月時(shí)間，那這個(gè)點(diǎn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)怎么體現(xiàn)？再如果 OOS 調(diào)查還沒結(jié)束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了呢？

答：一個(gè)穩(wěn)定性點(diǎn)往往是要測(cè)多個(gè)檢項(xiàng)，所以除了OOS的數(shù)據(jù)，其他數(shù)據(jù)正常報(bào)告。OOS的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查直到找到根本原因。如果是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，那么報(bào)告復(fù)測(cè)的數(shù)據(jù)，哪怕復(fù)測(cè)時(shí)已經(jīng)過了幾個(gè)月了。如果是確認(rèn)的OOS結(jié)果，那么原始結(jié)果和復(fù)測(cè)結(jié)果都進(jìn)行報(bào)告。如果OOS調(diào)查還沒有結(jié)束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了，那還是正常取樣，正常檢測(cè)。

Q15:穩(wěn)定性考察過程增加新的考察項(xiàng)目，怎樣確定0天數(shù)據(jù)？

答：如果評(píng)估出來前面的穩(wěn)定性點(diǎn)無需再增加新的考察項(xiàng)目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開始點(diǎn)。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估報(bào)告中要說明清楚。若評(píng)估出來前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開始點(diǎn)就是0點(diǎn)數(shù)據(jù)。同樣在穩(wěn)定性報(bào)告中要說明清楚。

Q16:微生物在加速6個(gè)月的點(diǎn)需不需要檢測(cè)？

答：需要檢測(cè)，加速試驗(yàn)6個(gè)月是最后一個(gè)點(diǎn)。

Q17:穩(wěn)定性考察過程中在什么情況下會(huì)增加新的考察項(xiàng)目？增加的考察項(xiàng)目的0天數(shù)據(jù)怎么定？

答：有時(shí)在穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)需要增加新的考察項(xiàng)目以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性，如片劑穩(wěn)定性中發(fā)現(xiàn)水分、脆碎度、溶出曲線等指標(biāo)很重要，因此增加了上述指標(biāo)，那么原有的穩(wěn)定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在后續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性考察中，應(yīng)進(jìn)行所有項(xiàng)目的考察。這個(gè)問題反映出，在設(shè)計(jì)穩(wěn)定性方案時(shí)應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)， 國內(nèi)外該藥物的穩(wěn)定性方案中的考察指標(biāo)進(jìn)行選擇，盡量設(shè)計(jì)充分合理，減少產(chǎn)生后續(xù)增加新考察項(xiàng)目的情況。至于0天數(shù)據(jù)，如果評(píng)估出來前面的穩(wěn)定性點(diǎn)無需再增加新的考察項(xiàng)目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開始點(diǎn)。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估報(bào)告中要說明清楚。若評(píng)估出來前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開始點(diǎn)就是0點(diǎn)數(shù)據(jù)。同樣在穩(wěn)定性報(bào)告中要說明清楚。

Q18:關(guān)于穩(wěn)定性市售包裝，是否內(nèi)包裝一致就可以？為什么要小盒中盒包裝都一致呢？

答：按照ICH的指導(dǎo)原則，穩(wěn)定性考察時(shí)候的包裝要跟市售時(shí)的包裝一致或相似。還是這個(gè)道理，藥物跟人體的安全相關(guān)，你如果無法很好的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，建議還是用一致或相似的包裝，數(shù)據(jù)是最有利的支持。

三、符合ICH指導(dǎo)方針，適合開展各類穩(wěn)定性測(cè)試

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